Ta scena ukazuje Maryję adorującą nowo narodzonego Chrystusa, który leży na Jej płaszczu. Za Nią siedzi Józef. Pięciu aniołów śpiewa, witając narodziny Jezusa – dwóch z nich gra w lutniach. W ruinie budynku, który jest tu stajenką, stoi osioł oraz wół spoglądający uroczyście na Chrystusa. Stajenka oddana jest tutaj w całej ewangelicznej prostocie.
Pejzaż za stajenką jest oddany z niezwykłą dbałością o szczegóły. Prawdopodobnie jest to leżąca obok Arezzo, miejscowość Sansepolcro, rodzinne miasto malarza.
Przed namalowaniem „Narodzin Chrystusa” Piero della Francesca odwiedził Florencję.
W postaciach Maryi i małego Jezusa można wyczuć wpływ „Ołtarza Portinari„ Hugo van der Goesa. Maryja, podobnie jak w tamtym dziele, jest przedstawiona jako krucha kobieta o pociągłej twarzy. Anioły podobne są do postaci wyrzeźbionych przez Lukę della Robbia na galerii chóru katedry.
O kunszcie malarza świadczy tu chociażby zestawienie niebieskiego koloru płaszcza i bieli ciała Dzieciątka o odcieniu kości słoniowej oraz liczne odcienie lazurowoniebieskiej barwy.
Piero della Francesca umieścił historię Bożego Narodzenia w swoim czasie i na swoim terenie. Płaski teren na szczycie wzgórza, na którym stoją, przywodzi na myśl Toskanię, podobnie jak kręta dolina po lewej stronie. Linia horyzontu po prawej stronie, zdominowana przez bazylikę, mogłaby przedstawiać prawie przedmieścia rodzinnego miasta Piero, Borgo Sansepolcro. Obraz ukazuje wpływ malarstwa północnoeuropejskiego. Piero malował temperą na początku swojej kariery, ale później przy pracach, takich jak ta, zaczął malować olejem. Jeśli dodamy do tego użycie brązowego podkładu do postaci, świadczy to o znajomości pracy niderlandzkiej i flamandzkiej. Potwierdzić to może smukła sylwetka Chrystusa, któremu brakuje kwadratowej muskularności współczesnych przedstawień z Włoch i bardziej przypomina obrazy artystów takich jak Hugo van der Goes. Piero eksperymentował także z perspektywą. Jako jedyna z jego prac ukazuje budynek przekrzywiony w stosunku do reszty kompozycji: jest to prosta szopa, która przypomina widzowi o skromnych początkach Chrystusa.